Per chi desidera i riferimenti scientifici originali, basta mandarmi una mail!!!!
Liberamente tradotto e riassunto da: Where do Rat Coat Colors Come From? by Anne of anne_rats
www.ratbehavior.org/CoatColorMutations.htm#Distribution
NOTA: in questo articolo si tratta di meccanismi MOLECOLARI alla base della sintesi del pigmento. Per quanto i geni sartanno sicuramente diversi fra specie e specie, è chiaro che le funzioni basilari della cellula saranno conservate fra Mammiferi, come potete anche evincere dal fatto che per quanto si parli di geni di ratto, esempi della stessa alterazione sono riportate in altre specie animali (fino all'uomo), quindi le regole si intendano come generali!
Con il termine “geni della pigmentazione” si intendono nei Mammiferi quei geni che controllano la pigmentazione del pelo/capelli, della pelle e degli occhi. Per semplificare per ora parlerò del colore del pelo e descriverò due famiglie principali di geni che controllano la pigmentazione, ognuna composta da tanti geni.
Alla base della pigmentazione vi è lo sviluppo di cellule che producono melanina (che è il pigmento base da cui derivano tutti i colori) dette melanociti, che sintetizzano la melanina in particolari granuli detti melanosomi. Queste cellule si formano durante lo sviluppo embrionale a partire da quella che viene definita cresta neurale, una parte dell’embrione che darà origine a svariati organi (es neuroni, melanociti e parte del derma, cartilagini della testa, muscoli dell'iride, parte del surrene e il setto del cuore..). Durante lo sviluppo i melanociti poi migrano all’epidermide, nei follicoli piliferi, ma anche nell’occhio, nell’orecchio interno ed altri organi. [ecco perché vediamo questa correlazione fra colori e udito].
I geni del controllo di questa prima fase della pigmentazione, ovvero MUTAZIONE DEI GENI CHE CONTROLLANO LO SVILUPPO E LA MIGRAZIONE DEI MELANOCITI, costituiscono nei Mammiferi i cosidetti SPOTTING LOCI, ovvero i geni che producono macchie bianche dovute ad un’alterata migrazione, divisione, differenziazione o morte dei melanoblasti (le cellule embrionali da cui derivano i melanociti maturi). Chiaramente se l’effetto visibile è uno (formazione di macchie bianche), in realtà i geni che controllano questa fase sono tanti ed ognuno può essere alterato, dando aspetti differenti: alcuni producono macchie bianche in determinate parti del corpo (tipo sotto la pancia, sotto il mento, in fronte..), altri hanno effetti più estesi. In genere l’effetto di questi geni è visibile sia in eterozigosi sia in omozigosi (sono dominanti), anche se l’effetto può essere diverso: alcuni di questi geni danno macchie se eterozigoti (ovvero solo una copia del gene è alterata), oppure una depigmentazione totale se omozigoti.
Un altro gruppo di geni della pigmentazione è quello che controlla il PROCESSO DI SINTESI DELLA MELANINA NEI MELANOSOMI. Come accennato il colore viene dato dalla sintesi della melanina, un polimero che assorbe la luce, presente nelle cellule in due forme: la eumelanina è un pigmento marrone-nero, responsabile della colorazione scura, mentre la feomelanina è un pigmento rosso-giallo (responsabile della colorazione chiara). La colorazione finale del pelo deriva dalla quantità relativa di eu e feo- melanina. La colorazione base del pelo di molti animali selvatici (es topi, conigli) è quella definita come agouti, in cui ogni pelo ha una punta nera, contenente eumelanina, una banda gialla contenete feomelanina, ed una banda nera alla base, contenenta di nuovo eumelanina, e questa colorazione dipende proprio da un cambiamaneto nel tempo della produzione di melanina nei melanociti del follicolo pilifero. Alterazioni drastiche (del tipo tutto o nulla) in questo processo portano ad un animale tutto giallo o tutto nero (non ci sono le bande, mutazione non-agouti). Oppure altri geni possono “diluire”, sfumare questo fenomeno. Alcuni geni “scuriscono” il pelo, aumentando la produzione di eumelanina rispetto alla feomelanina. Altri agiscono sulla produzione di feomleanina e sulla sua distribuzione, ad esempio portando la colorazione a grigio, ovvero la banda scura del pelo (di eumelanina) è presente, ma la banda centrale è bianca, ovvero non è stata prodotta feomelanina gialla).
Un discorso a parte merita l’albinismo, in genere riguarda la mutazione con spegnimento totale e precoce dei geni che codificano per gli enzimi che sintetizzano la melanina, impedendo totalmente la formazione di colore in tutto l’animale.
Sempre della serie dei geni dell’albinismo (es geni che controllano la capacità di sintetizzare la melanina) esiste una mutazione particolare che dà un determinato aspetto, con le estremità più scure (es siamese nei gatti, hymalyano nel coniglio). Questo fenomeno è dovuto ad una alterazione degli enzimi di sintesi che li rende termosensibili, quindi il colore del tronco in genere è chiaro, mentre le estremità (zampe, coda, muso, orecchie) , che in genere sono a temperature inferiori, sono scure dovute al completamento della sintesi del pigmento.
1) RITARDO NELLA MIGRAZIONE DEI MELANOCITICome già accennato, le cellule della cresta neurale danno origine nell’embrione alle cellule del pigmento (melanociti) che migrano poi lungo tutto il corpo. Specificamente le cellule migrano all’indietro lungo il dorso e parallelamente ad entrambi i lati del corpo in siti specifici. Alla fine della migrazione le cellule raggiungono la posizione finale alla base dei follicoli piliferi dove sintetizzano la melanina e la immettono nel pelo. Normalmente tutti i follicoli hanno le loro cellule associate e tutta la pelliccia è pigmentata. Se invece un follicolo non ha melanociti associati, il pelo non sarà colorato. Mutazioni che modificano la distribuzione delle cellule pigmentarie durante lo sviluppo embrionale determineranno quali parti del corpo saranno pigmentate e quali depigmentate.
Le cellule pigmentarie migrano anche nell’iride e nella retina (occhio). Se l’iride non ha cellule pigmentarie, appare rosso (ratti/topi) o azzurro (cani/gatti).
Le cellule pigmentarie migrano anche nell’orecchio interno, dove hanno un ruolo determinante anche se in parte sconosciuto, nel mantenimento dell’udito. Se l’orecchio interno non ha cellule pigmentarie, l’individuo risulta sordo.
Le cellule pigmentarie migrano anche in diverse parti specifiche del cervello e se non lo raggiungono, gli effetti sono vari, disordine nei movimenti, problemi comportamentali, alterata risposta dell’individuo allo stress.
Le cellule del pigmento sono perciò implicate nelle aree del cervello che regolano il comportamento e la risposta allo stress e questa relazione fra depigmentazione e comportamento ha giocato un ruolo importante nel processo di domesticazione di molte specie animali. Allevatori che hanno selezionato per anni animali più addomesticabili hanno selezionato ceppi con alterata migrazione delle cellule pigmentarie nel cervello, animali più calmi con pelliccia depigmentata (piebaldismo: albinismo parziale). La correlazione fra depigmentazione e docilità è stata riscontrata in diverse specie animali (cavalla, mucche, cani, gatti, uccelli), come inizialmente dimostrato dagli esperimenti di Belayaev- Trut sulle volpi (Russia, 1979). Si nota tuttavia che se la depigmentazione è estrema, l’animale può avere seri deficit neurologici.
Le cellule pigmentarie non sono le uniche che hanno origine dalla cresta neurale e migrano lungo il corpo: ci sono anche ad esempio le cellule che innervano l’intestino e se c’è un’alterazione in questo processo, l’intestino può non funzionare correttamente (megacolon).
Le mutazioni che alterano questa migrazione di cellule dalla cresta neurale sono svariate, ognuna diversa e soggetta anche all’azione di geni modificatori. Ogni mutazione può avere effetti multipli sul colore della pelliccia, sul comportamento e sulle funzioni sensoriali. Ecco perché spesso colorazione bianca, anomalie del colore degli occhi, sordità e megacolon si riscontrano associate: sono tute il risultato di una stessa alterazione.
L’allele hooded [H/h] (incappucciato)La mutazione hooded (h) nel ratto porta ad un ritardo di migrazione dei melanociti dalla cresta neurale, per cui le aree più lontane dalla mediana dorsale (piedi, ventre, petto) sono depigmentate (assenza di melanociti). Vi sono diversi tipi di alleli hooded che causano diversi gradi di ritardo nella migrazione: h(re) (restricted, letale se in omozigosi), h(i) (Irish), h(n) (notch, or capped), h(e) (extreme),e che quindi danno diversi gradi di depigmentazione. Altri geni influenzano invece l’esatto profilo delle aree depigmentate: es hood modifier locus long [h(l)] che produce una lunga striscia dorsal o h(s)/short che ne produce una corta.
Es. Ratti HH hanno una normale distribuzione del pigmento sull’intero corpo, ratti Hh sono parzialmente depigmentati (petto bianco e fianchi pigmentati) e ratti hh sono detti hooded (testa e striscia dorsale pigmentata, corpo bianco)
Analoghi umani Anche nell’uomo esiste un analogo della mutazione hooded, con effetti più miti, ed è il gene del piebaldismo (ciuffo di capelli bianchi al centro della fronte, macchie depigmentate nel corpo).
Geni Spotting lethal e white spotting (spot=macchia)La mutazione del recettore per endotelina B si definisce Spotting lethal (Sl)
La molecola endotelina B ed il suo recettore (= sito di legame sulle cellule) regolano il differenziamento, la proliferazione e la migrazione dei melanociti e delle cellule enteriche della cresta neurale durante lo sviluppo. Molte mutazioni avvengono a livello di questi componenti. Una perdita di questo gene (delezione) nei ratti porta a depigmentazione sulla fronte (blaze) e perdita di innervazione del colon (impossibilità di evacuare, megacolon), una condizione fatale.
Mutazione nella proteina Kit / White spotting [Ws] Una particolare mutazione inattiva il recettore kit, una proteina con svariate funzioni, coinvolta ad esempio nello sviluppo delle cellule staminali del sangue e dei melanoblasti (precursori dei melanociti). Quindi l’inattivazione di kit ha molti effetti diversi: aree depigmentate (a diversa estensione, fino ad avere il corpo completamente bianco con occhi neri), a volte anemia, deficit in mast-cellule (cellule di difesa dell’organismo che agiscono tramite importanti mediatori come istamina e serotonina), problemi riproduttivi e sordità.
Ma la proteina kit ha anche un ruolo nella contrazione intestinale e ratti con la mutazione ws presentano contrazione intestinale anormale e megacolon.
Es: Il megacolon è noto per essere associate al ratto con blaze es molto frequente in ratti husky (con fronte e fianchi depigmentati, spesso occhi diversi)
Uomo ed altri animali: Nell’uomo ci sono mutazioni simili nella migrazione delle cellule pigmentarie, che danno sindromi reditarie chiamate “di Waardenburg”, causate dall’alterazione di diversi geni (PAX3, MITF, EDNRB, EDN3 and SOX10). La più grave, la Waardenburg tipo 4 o Waardenbug-Shah, include depigmentazione, anomalie del colore degli occhi e megacolon (nell’uomo detto malattia di Hirschprung).
Nei cavalli una mutazione nell’endotelina B porta alla “ Lethal White Foal Syndrome” (LWFS) [sindrome letale del puledro bianco].
Il gene Kit è implicato anche nel colore bianco di molte razze di cani, col nome di mutazione spotting (s), la cui forma dominante (S) porta ad un mantello solido, con poco bianco attorno alle dita, al petto ed al ventre. L’allele Irish spotting s(i) produce marcature bianche sul muso, collo, parte bassa degli arti, ventre e petto(es nel Boston Terrier e nel Basenji). L’allele piebald spotting s(p) porta ad una più ampia distribuzione di bianco (Cocker spaniel, Pointers. L’allele più estremo s(w) si ha nei dalmata, setter inglese, bull terrier e boxer bianchi, ove dà pelliccia bianca, con rare macchie pigmentate. Questa mutazione s(w) è responsabile per l’elevata incidenza di sordità nei Dalmata (20-30% dei cani con sordità mono o bilaterale). Si nota che la presenza di macchie scure sulle orecchie è correlata ad una minor incidenza di sordità, probabilmente perché le cellule pigmentarie sono migrate fino all’orecchio interno, anche s purtroppo queste macchie sono penalizzate dallo standard. Interessante sapere che nei Boston terrier queste macchie sono permesse nello standard e l’incidenza di sordità è inferiore.
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2) ALTERAZIONE NELLA LINEA CELLULARE CHE DARA’ ORIGINE AI MELANOSOMILa mutazione red eyed dilution [diluizione ad occhio rosso]I melanosomi sono le vescicole all’intenro delle cellule pigmentarie in cui avvien la sintesi ed il trasporto all’esterno dei pigmenti. I melanosomi appartengono ad una famiglia di organuli intracellulare (= interni alle cellule) che comprende anche altri come lisosomi e granuli densi delle piastrine, tutti derivanti da un precursore comune. La mutazione red-eyed dilution (r) ha effetto su questo precursore. Gli effetti sono riduzione del deposito di pigmento nel pelo e nell’occhio (occhi rossi, pelliccia più chiara). Ma ratti omozigoti per la mutazione hanno anche una anormale funzione delle piastrine (sanguinamento, incapacità di coagulare il sangue)
Es: AUn topo agouti che porta la mutazione rr in omozigosi avrà delle focature dorate (detto fawn)
Note: Ratti Fawn (rr su agouti) Hooded sono estensivamente utilizzati in laboratorio perché portano una serie di malattie e sono utilizzati come modello umano per diversi disordini psichiatrici:
• Ipertensione, che porta a proteinuria, sclerosi glomerulare del rene, insufficienza renale
• Problemi neurologici (alterata risposta a segnali serotoninergici nel sistema nervoso centrale)
• Alto stress sociale e bassa aggressività
Analoghi nell’uomo: Sindromi:di Hermansky-Pudlak (HPS) individui affetti mostrano diversi gradi di depigmentazione (da pelle e capelli bianchi, sino a capelli e pelle scura per la rpesenza di lentiggini), calo di vista, problemi polmonari e intestinali, a causa delle alterazioni in lisosomi, melanosomi e granuli delle piastrine.
di Chediak-Higashi (CHS). Indivdiui affetti mostrano profonda depigmentazione, infezioni gravi ricorrenti, disordini linfoproliferatibi, debolezza agli arti, spesso vanno incontro a morte prematura. Questa sindrome è comunue anche nel visone, mucche, topi (topo beige) e gatti.
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3) MUTAZIONI NEL TRASPORTO E NELLA DEPOSIZIONE DEL PIGMENTO
I. Alternanza di pigmento scuro e chiaro nel singolo pelo: black ed agoutiCome accennato i melanociti producono due tipi di pigmento: eumelanina (marrone-nero) e feomelanina (rosso-giallo), le quantità relative prodotte dipendono da:
• ormone alfa-MSH ed il suo recettore MCR1 che portano alla produzione di eumelanina tramite l’azione di un enzima tirosinasi
• Proteina Agouti: inibsce il legame di MSH a MCR1 favorendo la prodzione di feomelanina
I ratti con proteina Agouti (A) hanno un pelo a bande chiare e scure, che è l’aspetto del ratto selvatico. I ratti non-agouti (a) producono solo eumelanina ed il pelo è tutto scuro.
Es: Ratti aa hanno pelliccia solida (se non ci sono geni modificatori coinvolti, sono ratti black )
Altri effetti: La proteina agouti ha anche effetti sulle cellule neurali-cerebrali, con svariati effetti fisiologici e comportamentali: ratti non agouti sono in genere più calmi e più facilmente manipolabili. Effetti diversi si hanno in ratti con iperproduzione di proteina agouti, ove viene alterata la regolazione dell’alimentazione. Questi ratti sono gialli ed obesi.
Nell’uomo: Esiste un analogo chiamato “agouti signal protein”(ASIP), il cui ruolo non è ben chiaro.
Mutazioni nel recettore MCR1(extension) Mutazioni inattivanti del recettore MCR1 non sono riscontrate nei ratti, ma in altre specie, dove portano ad un colore giallo della pelliccia come nel topo (mutazione yellow - e), nel cavallo nelle volpi e in alcuni cani (labrador, golden retrievers, setter irlandesi).
Invece mutazioni che portano ad iperattività del recettore MCR1 portano ad una continua produzione di pigmento nero (riscontrate ad esempio nella pantera nera, nelle pecore).
L’espressione del recettore MCR1 varia con le stagioni in alcune specie, causando la transizione dal pelo invernale, più chiaro, a quello più scuro estivo.
Nell’uomo, l’inattivazione del recettore MCR1 porta ai capelli rossi.
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II. Calo di deposizione di pigmento che porta ad un pelo più chiaro: il gene diluteUna volta che i granuli di pigmento sono sintetizzati, devono essere trasportati dai melanosomi nel pelo in crescita. Il trasporto è mediato da piccole molecole di miosina 5. Nella mutazione dilute che inattiva la miosina 5 il pigmento è prodotto nella giusta quantità ma non viene efficientemente trasportato, per cui il pelo incorpora meno pigmento e quando viene incorporato questo si deposita in modo irregolare, dando alla pelliccia un colore slavato, diluito.
Es: I ratti che sarebbero black geneticamente ma che hanno la mutazione dilute sono grigio-ardesia detti Russian blue. Ci sono però altre mutazioni non correlate con dilute che producono un grigio detto blue.
Altri effetti:L’inattivazione di miosina 5 ha effetti su altri processi, ad esempio influisce sull’eccitabilità di alcune cellule del cervello dette cellule di Purkinje e mutazioni dilute drastiche possono correlare con importanti deficit neurologici.
Analoghi umani: La controparte umana della mutazione dilute è responsabile della sindrome di Griscelli Prunieras, una rara malattia ereditaria. I pazienti affetti sono caratterizzati da albinismo parziale, scolorimento dei capelli a grigio-biondo e deficit neurologici.
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4) MUTAZIONI NELLA SINTESI DEL PIGMENTOI. Alterazioni alla base della sintesi: le mutazioni Chinchilla Alla base del processo di sintesi dei pigmenti c’è l’enzima tirosinasi, il cui gene è chiamato chinchilla. Se una mautazione del gene è tale da inattivare completamente il gene/l’enzima, allora l’animale non potrà produrre alcun pigmento nel corpo. Animali con questa mutazione sono definiti albini.
La maggior parte delle latre mutazioni del gene porta invece ad una tirosinasi parzialmente attiva, producendo animali con un colore diluito. Esiste unna versione della mutazione, che produce un enzima che si inattiva alle alte temperature, portando al fenomeno dell’acromelanismo (iscurimento delle estremità): animali con questa mutazione producono pigmento solo nelle aree più fredde del corpo (naso, orecchie, zampe, coda) e sono detti siamesi o himalayani.
Ecco l’elenco delle mutazioni per la tirosinasi:
• C = colore pieno
• C(ch) = color cincillà
• c(h) = Acromelanismo (siamese)
• c = Albino
Es: C(ch)C(ch) porta al color chinchilla (non noto nei ratti). Ratti cc sono albini, e c(h)c(h) sono siamesi. La ombinazione c(h)c porta ad un colore intermedio fra albino e siamese, noto come himalayan.
Altri effetti: la mancanza di pigmento nell’occhio e nel nervo ottico si accompagna ad un deficit nella vista, a volte cecità.
Nell’uomo: Nell’uomo l’albinismo si definisce albinismo oculocutaneotipo 1 (OCA1). Ci sono circa 60 mutazioni del gene per la tirosinasi descritte nell’uomo. Vi sono anche analoghi della mutazione himalayan o siamese, che portano alla produzione di pigmento solo nelle aree del corpo a minor temperatura.
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II. Un ambiente cellulare sfavorevole alla sintesi del pigmento: la mutazione pink-eyed dilution Un pH acido nei melanosomi è necessario per la corretta attività della tirosinasi, in particolare per la sintesi di pigmento scuro. Il gene p (pink eyed dilution) codifica per una proteina di membrana dei melanosomi che regola il pH dentro la cellula, se la proteina viene inattivata il pH passa da acido a neutro. La proteina p è presente solo negli eumelanosomi (che sintetizzano eumelanina), ma non nei feomelanosomi, quindi la mutazione non influisce sulla sintesi di feomelanina. L’effetto generale della mutazione è una diluizione del pigmento scuro, qualsiasi sia la colorazione di base, lasciando solo il pigmento giallo-rosso (pelo più chiaro ed occhi rosa).
Es: nel ratto agouti, la mutazione p schiarisce tutte le bande scure di ogni pelo, in una combinazione detta amber. Invece il colore nero viene dilutio a giallo pallido, detto champagne.
Altri effetti: alcuni melanosomi assumono una forma anomala.
Nell’uomo: Alcune variazioni nel locus p sono normali nell’uomo e definiscono le differenze di colore della pelle fra gruppi etnici. Mutazioni più drastiche sono responsabili dell’albinismo oculocutaneo tipo 2 (OCA2), il tipo più comune di albinismo, soprattutto nei ceppi di origine Africana. La caratteristica depigmentazione è molto variabile, i pigmenti possono essere localizzati solo nelle lentiggini, i capelli tendono ad essere gialli, occhi in genere parzialmente pigmentati.
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III. Mancanza dell’ultima fase della sintesi del pigmento: la mutazione brown Nelle ultime fasi della sintesi, il processo si divide in due strade, di cui una porta all’eumelanina e l’altra alla feomelanina. Il gene brown (codifica per un enzima detto TYRP1) interessa solo la sintesi di eumelanina, nella cui fase finale il pigmento marrone viene convertito in nero. Ci sono due tipi di mutazione in questo gene, uno che inattiva completamente l’enzima ed un altro che ne permette la produzione solo in piccole quantità.
Es: I ratti omozigoti per la mutazione (bb) sono detti chocolate, e nei cani si traduce nel color fegato (liver).
Altri effetti: Le mutazioni di TYRP1 influiscono anche sulla proliferazione e la maturazione die melanosomi.
Analoghi nell’uomo: Nell’uomo le mutazioni di TYRP1 sono responsabili dell’albinismo oculocutaneo di tipo 3 (OCA3), comune nelle persone di pelle nera, portando ad una colorazione rossiccia della pelle e dei capelli.
Fisher 
